Groep genen beïnvloedt hersenomvang en verstandelijke vermogens

Onderzoekers van het Radboudumc in Nijmegen en collega’s in Maastricht, Rotterdam, Groningen en Durham (VS) hebben gevonden dat de hersenomvang mede wordt bepaald door een grote groep samenwerkende genen. Mutaties in die groep genen, bekend als de mTOR signaalroute, kunnen onder meer leiden tot een opvallend groot hoofd en verstandelijke beperkingen, schrijven ze in Nature Communications.

De signaalroute is met medicijnen te beïnvloeden, waardoor de vraag ontstaat of het mogelijk is om deze processen te beïnvloeden. De grootte van het hoofd heeft een relatie met verstandelijke beperkingen. Zo heeft ruim vijftien procent van de mensen met een verstandelijke beperking een opvallend klein hoofd en is bij ruim vijf procent juist sprake van een opvallend groot hoofd.

Belangrijk eiwit
Onderzoekers van het Radboudumc en collega’s in Maastricht, Rotterdam, Groningen en Durham (VS) onderzochten of een groep genen, die samenwerken in de mTOR signaalroute, mede de omvang van de hersenen bepaalt. Het mTOR eiwit staat sterk in de belangstelling, omdat het bij veel belangrijke biologische processen is betrokkenen zoals celgroei en celmigratie.

Celmigratie is het verhuizen van cellen. Bij de opbouw van de hersenen moeten veel cellen eerst naar een andere plaats van het brein gebracht worden, voordat ze goed kunnen gaan functioneren.

Onderzoekers onder leiding van geneticus Han Brunner van het Radboudumc deden een genetische analyse van hersenscans van meer dan 25.000 personen zonder verstandelijke beperking, en vonden dat genetische variatie van ongeveer honderd genen in het mTOR netwerk de hersenomvang duidelijk beïnvloedt. De precieze activiteit van dit mTOR netwerk is dus een belangrijke factor die de hersengroei bepaalt.

Van buitenaf bij te sturen
Omdat het mTOR netwerk zo belangrijk is, kunnen mutaties in de betrokken genen leiden tot uiteenlopende problemen zoals kanker, epilepsie, autisme en neurologische ontwikkelingsstoornissen. Tegelijkertijd is bekend dat de werking van mTOR ‘van buitenaf’ is te beïnvloeden met groeifactoren, hormonen, cytokines en andere stoffen. Onderzoek heeft bijvoorbeeld al uitgewezen dat de ernst van de epilepsie bij kinderen met het Tubereuze Sclerose Complex (TSC) is te verminderen met mTOR remmers.

TSC is een aandoening die ook door mutaties in de mTOR signaalroute wordt veroorzaakt. Meer kennis over dit genetische netwerk biedt misschien aanknopingspunten om andere aandoeningen aan te pakken of te beïnvloeden die ook door mutaties in de mTOR signaalroute worden veroorzaakt.

Verstoorde ontwikkeling
De onderzoekers keken ook of afwijkingen in die signaalroute een rol spelen bij kinderen met verstandelijke beperkingen en een opvallend groot hoofd. Dat is inderdaad het geval. Brunner: “Bij meer dan 800 personen met een ernstige verstandelijke beperking hebben we het mTOR genetische netwerk nader onderzocht. In de groep met een mutatie in het mTOR genetisch netwerk komen opvallend grote hoofden tien keer vaker voor dan bij de groep waar de verstandelijke beperking door andere genen wordt veroorzaakt.”

Bij muizen en zebravissen zagen de onderzoekers dat mutaties in RHEB, een eiwit dat mTOR direct activeert, de hersenontwikkeling inderdaad ernstig verstoren. Brunner: “Er ontstaan grotere hersencellen, grotere hoofden. De normale reisroutes van hersencellen in het brein raken verstoord, waardoor fouten ontstaan in de opbouw. Ook zien we dat er epileptische aanvallen ontstaan.”

Hersengroei beïnvloeden
Het dieronderzoek leverde niet alleen extra bewijs op voor de verstorende werking van mutaties in dat netwerk, maar voedt ook de gedachte dat er wellicht mogelijkheden zijn om dit ziekmakende proces te remmen. Bij zebravissen met een afwijkend RHEB eiwit zagen de onderzoekers dat toediening van het medicijn rapamycine leidde tot een normalisering van de mTOR activiteit, waardoor de hersengroei weer normaal werd.

Brunner: “Een opvallend groot hoofd komt vaak voor bij personen met een verstandelijke beperking of autisme. Mogelijk is bij een deel van hen de controle van de normale groeiregulatie door mTOR verstoord. Als die hypothese klopt, wordt het voor een aanzienlijke groep mensen met een verstandelijke beperking bijzonder interessant om dit verder uit te zoeken.”  |

Variation in a range of mTOR-related genes associates with intracranial volume and intellectual disability. Publicatie in Nature Communications, door M.R.F. Reijnders, M. Kousi, G.M. van Woerden en anderen.